Pour Blade, l'intrusion de vampires dans son repaire n'est pas une surprise. Depuis le temps qu'ils cherchent à le détruire, il a appris à faire face. Cette fois pourtant, ils sont seulement venus lui remettre un message : une terrible menace pèse sur tous. Des créatures encore plus avides de sang déciment sauvagement humains et vampires. Confrontés à un danger qui dépasse leur rivalité, les anciens ennemis doivent s'associer...

Un jeune garçon de 10 ans voit sa soeur se faire tuer par un zombie dans la maison de leurs parents. S'ensuit une fusillade et l'arrestation d'Herbert West, à l'entrée du cimetière voisin. 15 ans plus tard, le même garçon, devenu médecin, est affecté au service d'une prison. Une prison qui renferme, non par hasard, un certain West. La rencontre des deux personnages est inévitable et conduit à un carnage contrôlé.