En pleine guerre froide, le professeur Jones est enlevé par des soldats russes dirigés par une femme colonel, qui ont pour objectif de lui faire dire où est cachée une relique. Après leur avoir échappé, Indiana Jones fait la connaissance d'un jeune homme, Mutt, qui lui demande son aide pour partir au Pérou à la recherche du crâne de cristal et délivrer sa mère, Marion.

À la fois professeur d'université, archéologue et aventurier, Indiana Jones part à la recherche de l'Arche d'Alliance, convoitée par les nazis. En chemin, il retrouvera un ancien amour, Marion. Devant quitter précipitamment la Chine, Indiana Jones, accompagné d'une chanteuse et d'un gamin, est chargé par des villageois indiens de retrouver la pierre sacrée assurant leur bonne fortune. - Indiana Jones part à la recherche du Saint Graal après que son propre père ait disparu au cours de cette même quête. - 1957, en pleine guerre froide , Indy et son copain Mac (Ray Winstone) viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps.

Henry Jones Jr se retrouve pris, en 1957, dans une série d'événements qui l'entraînent en Amérique centrale et au Pérou sur les traces d'un crâne de cristal, artefact aux origines inconnues, avec des espions russes à ses trousses.