Dans cette nouvelle aventure, le capitaine Jack Sparrow se retrouve, malgré lui, en quête de la mystérieuse fontaine de jouvence. Sur son chemin, le célèbre capitaine va retrouver une ancienne conquête, Angelica : leurs liens sont-ils faits d'amour ou cette femme n'est-elle qu'une aventurière sans scrupules qui cherche à l'utiliser pour découvrir le secret de la jeunesse éternelle ? Lorsqu'elle l'oblige à embarquer à bord du Queen Anne's Revenge, le bateau du terrible pirate Barbe-Noire, Jack ne sait plus ce qu'il doit craindre le plus : le redoutable maître du bateau ou cette femme surgie de son passé... Ou peut-être doit-il craindre son ennemi de toujours Barbossa, qui n'est jamais très loin...

En Chine, au début de la Seconde Guerre Mondiale. Une poignée de volontaires américains constitue l'escadrille les Tigres Volants. Ils sont chargés de défendre la population chinoise et affrontent dans les airs l'envahisseur japonais.

Lors de ses recherches en Grèce, un jeune diplômé d'Oxford, Richard Fountain, disparaît. Ses amis partent à sa recherche et le trouvent sous l'emprise d'une Vampire aux pratiques sadomasochistes. Croyant avoir tué la créature, le groupe retourne en Angleterre, sans savoir que Richard se transforme en suceur de sang.