Vingt-cinq ans après que la paisible ville de Woodsboro a été frappée par une série de meurtres violents, un nouveau tueur revêt le masque de Ghostface et prend pour cible un groupe d'adolescents. Il est déterminé à faire ressurgir les sombres secrets du passé.

Hayley est perturbée : elle se bat avec ses pouvoirs et tente de s'adapter à son nouveau statut d'hybride. Klaus, après être resté enfermé dans son manoir pendant des mois, demande de l'aide à Elijah et Marcel pour fomenter sa vengeance contre les loups garous qui ont pris le contrôle du Quartier Français. Davina, elle, déroule son plan visant à utiliser Mikaël contre Klaus... Tout le monde veut le contrôle de la ville !

Deux jeunes hommes de la tribu Oglala Lakota vivent dans la réserve de Pine Ridge, dans le Dakota du Sud. Bill, 23 ans, cherche à joindre les deux bouts à tout prix. Matho, 12 ans, est quant à lui impatient de devenir un homme. Liés par leur quête d'appartenance à une société qui leur est hostile, ils tentent de tracer leur propre voie vers l'âge adulte.