Cet opéra a été composé d'après le roman de l'abbé Prévost, La véritable Histoire du Chevalier Grieux et de Manon Lescaut, inséré dans son oeuvre plus vaste, Mémoires et aventures d'un homme de qualité, publié en 1731. Debussy, qui éprouvait pour Massenet des sentiments contradictoires, écrivit à la mort du compositeur, en 1912 : "A-t-on entendu dire des jeunes modistes qu'elles fredonnaient la Passion selon Saint Matthieu ? Je ne crois pas. Tandis que tout le monde sait qu'elles s'éveillent le matin en chantant Manon ou Werther".

A Paris, au XIXe siècle. Une bande d’étudiants sans le sou compte sur les joies de la vie pour égayer un peu son quotidien misérable, car manger, se chauffer ou payer son loyer tient du luxe ! La tendresse de la petite cousette Mimi apporte lumière et chaleur au poète Rodolfo : tous deux vivent passionnément leur coup de foudre et font connaître leur amour à leurs amis durant la soirée de Noël. Le peintre Marcello, lui, est habitué aux coups d’éclat avec Musette, sa maîtresse volage : leur couple forme un contrepoint plein d’humeur à celui, plus mélodramatique, de Mimi et Rodolfo, qui finissent par rompre, bien malheureux de ne réussir à s’entendre. En fait, Mimi se sait condamnée par la phtisie qui la ronge peu à peu. Bien que séparée de Rodolfo, elle viendra expirer dans ses bras, sous les yeux des bohèmes, incapables de la soigner dans leur triste mansarde du Quartier Latin.

Sous le soleil sévillan, Bartolo, un vieil homme autoritaire et jaloux, veut épouser Rosine. Mais Rosine aime en secret le comte Almaviva...