Les vampires ont réussi à piéger Blade : sur une vidéo, grâce à une manipulation d'image, on le voit en train de massacrer un humain. Pour le FBI, Blade devient l'ennemi No 1. De leur côté, les vampires, qui multiplient les alliances secrètes avec les humains renégats, sont sur le point de ressusciter Drake, celui qui, il y a 7.000 ans, fut le premier et le plus puissant d'entre eux. L'affrontement est total et, cette fois, Blade aussi va devoir montrer les crocs...

Pour Blade, l'intrusion de vampires dans son repaire n'est pas une surprise. Depuis le temps qu'ils cherchent à le détruire, il a appris à faire face. Cette fois pourtant, ils sont seulement venus lui remettre un message : une terrible menace pèse sur tous. Des créatures encore plus avides de sang déciment sauvagement humains et vampires. Confrontés à un danger qui dépasse leur rivalité, les anciens ennemis doivent s'associer...