Le docteur Robert Neville devient le seul survivant d'une guerre biologique apocalyptique grâce à un vaccin expérimental. Le fléau causé par cette guerre n'a laissé aucune survivant excepté une petite centaine d'humains surnommés "la famille" déformés et ne pouvant vivre que la nuit. Le fléau les a en effet rendu sensibles à la lumière et les a transformé en meurtriers psychotiques. Ils sont persuadés que la science et la technologie sont les responsables de la guerre et de leur punition, et que Neville en tant que dernier symbole de la science et de l'ancien monde doit mourir. Mais Neville, utilisant l'électricité, les machines et la science tente de leur résister...