Souffrance, regrets, humiliations... les sentiments négatifs que ressentent les humains se transforment peu à peu en fléaux se cachant dans notre existence. Sévissant dans le monde entier, ils sont capables d'entraîner les gens dans de terribles malheurs et, parfois même, jusqu'à la mort. De plus, ces créatures ne peuvent être exorcisées que par un autre fléau. Lycéen ordinaire, Yuji Itadori est toutefois doté d'une force physique hors du commun. Un jour, pour sauver un ami attaqué par un fléau, il mange un des doigts du démon à deux visages, devenant à son tour un fléau. Dès lors, il partage son corps avec le démon...

Il s'est sacrifié pour sauver le monde et protéger ceux qu'il aimait. An 2 de l'ère Kôwa. Aujourd'hui, le monde est unifié autour de la Fédération des Nations Unies et connaît des jours de paix comme jamais auparavant, du moins en apparence... La conseillère Nunnally vi Britannia est en visite diplomatique dans un camp de réfugiés avec Suzaku Kururugi, devenu conseiller en chef des Chevaliers Noirs sous les traits de l'homme masqué Zero. C'est alors que de mystérieux Knightmare Frames attaquent le camp et kidnappent les deux représentants. Le terrible royaume de Zilkhstan serait-il à l'origine de cette crise ? Pour investiguer, les autorités dépêchent une équipe dirigée par Kallen sur les lieux. Ils feront là-bas la rencontre d'un visage familier...

La carrière de footballeur de Yoichi Isagi, un lycéen, semble s'achever prématurément lorsque son équipe perd à la dernière minute le match de qualification pour le championnat national et que sa chance d'être découvert en tant que jeune talent s'envole. Mais lorsqu'il rentre chez lui après le match, une lettre l'attend : l'Association japonaise de football l'invite à un camp d'entraînement spécial ! Il devient rapidement évident que ce camp est en effet inhabituel, car tous les joueurs invités semblent être des attaquants. Un homme se présentant comme Jinpachi Ego apparaît sur scène et explique qu'il s'agit du projet BLUE LOCK, dont l'objectif est de créer au Japon un attaquant capable de se mesurer aux meilleurs du monde. Seul un participant sur 300 pourra s'imposer - celui qui sera éliminé sera exclu à vie du football professionnel...