Il y a les héros, les super-héros et il y a... Hancock. Ses superpouvoirs lui ont souvent permis de sauver d'innombrables vies, mais les dégâts monstrueux qu'il fait au passage ont fini par le rendre impopulaire. Les habitants de Los Angeles n'en peuvent plus et se demandent ce qu'ils ont bien pu faire pour mériter un héros pareil. Hancock est une tête de mule irascible qui n'est pas du genre à se soucier de ce que pensent les gens... du moins jusqu'à ce qu'il sauve la vie de Ray Embrey, un spécialiste des relations publiques. Le super-héros le plus détesté au monde commence alors à réaliser qu'il n'est pas aussi insensible qu'il voudrait le faire croire...

Hanté et marqué par les tragédies, le Desperado s'est retiré pour mener une existence solitaire. Sands, un agent de la CIA corrompu, arrive cependant à le tirer de son isolement et l'engage pour déjouer les plans d'un puissant chef de cartel. Ce que Sands ignore, c'est que le Desperado a une bonne raison de revenir : la vengeance.