Après l'évasion de Fox River, Lincoln, Michael et leurs compagnons de cellule se dirigent vers l'Utah à la recherche des 5 millions de dollars cachés par Westmoreland. Mais leurs péripéties ne font que commencer. D'abord, il y a l'agent du FBI Mahone, en charge de l'enquête pour retrouver les fugitifs. D'une intelligence redoutable, il est capable de déchiffrer et anticiper leurs déplacements.